Antigènes de tumeurs et immunothérapies ciblant les lymphocytes T

Présentation générale :

Le groupe Antigènes de tumeurs et immunothérapies ciblant les lymphocytes T a pour objectifs généraux d’identifier des épitopes helper dérivés de tumeurs et d’étudier les voies de signalisation régulant les interactions hôte-greffon. Il met également au point des stratégies de transfert adoptif de cellules T (CAR T Cells) et de thérapies ciblées pour les BPCDN.

Projets principaux :

Etude d’épitopes helper restreints par le CMH II dérivés de la télomérase : de l’identification à la vaccination thérapeutique (PI : O. Adotévi)

Les progrès récents dans les domaines de l’immunologie des tumeurs soulignent le rôle critique des lymphocytes T CD4 dans le contrôle de l’immunité anticancéreuse innée et adaptative. Notamment, les lymphocytes T CD4 de type 1 (Th1), qui produisent principalement de l’IFN-ɣ, représentent la tour de contrôle de l’immunité cellulaire dirigée contre la tumeur. Chez les patients, les signatures immunitaires associées aux lymphocytes Th1 ont été identifiées comme des marqueur de bon pronostique dans plusieurs cancers. Il y a donc un intérêt certain à stimuler ou amplifier de manière appropriée des réponses Th1 en utilisant des stratégies vaccinales (Adotevi et al., Hum Vacc Immunother 2013).

Typiquement, les lymphocytes T CD4  reconnaissent des peptides de longueur de 12-15 aminoacides présentés par des molécules de CMH de classe II (CMH II). Étant donné que diverses sous-populations de lymphocytes T CD4 peuvent réguler les réponses immunitaires contre le cancer, le choix des épitopes CD4 spécifiques de la tumeur nécessite une attention particulière afin d’éviter l’induction de réponses T CD4 préjudiciables. Ainsi nous pensons que l’identification de peptides liant le CMH II et dérivés d’antigènes tumoraux pertinents peut contribuer à une meilleure analyse des réponses T CD4 chez les patients cancéreux.

Récemment, la transcriptase inverse de la télomérase (TERT) est apparue comme une cible prometteuse pour le vaccin contre le cancer. L’expression de TERT a été observée dans la grande majorité des cancers et représente le mécanisme prédominant développé par les cellules malignes pour échapper à la mort cellulaire dépendante des télomères. Afin de stimuler efficacement  une réponse CD4 Th1 dirigée contre la tumeur, nous avons récemment identifié des épitopes helper dérivés de la transcriptase inverse de la télomérase humaine (TERT). Ces épitopes dérivés de TERT appelés « universal cancer peptides » (UCP) ont la capacité de lier la plupart des molécules HLA –DR (couvrant ainsi >85% de la population) par un mécanisme moléculaire dépendant de l’héparan sulfate protéoglycan, et sont spécifiquement conçus pour induire une forte réponse CD4 Th1 (Godet et al., Clin Can Res 2012 ; Galaine et al., J Imunnol 2016). Chez l’homme, ces réponses Th1 anti-UCP sont naturellement présentent dans différents cancers mais ne pré-existent pas chez des donneurs sains. Nous avons pu montrer que, chez les patients qui répondaient favorablement à une chimiothérapie, la présence de ces réponses Th1 pré-existantes corrélait avec une meilleure survie (Godet et al., Clin Can Res 2012 ; Dosset et al., Clin Can Res 2012 ; Laheurte et al., OncoImmunology 2016). Des observations similaires ont été faite chez des patients traités par un inhibiteur de la voie mTOR (Beziaud et al., Can Res 2016). Des expériences réalisées dans des modèles murins suggèrent le bénéfice que pourrait apporter une vaccination à base d’UCP de part sa capacité à stimuler également des réponses T CD8 anti-tumorales et à éradiquer des tumeurs établies (Dosset et al., Clin Can Res 2012 et OncoImmunology 2013).

Ces peptides UCP ont été brevetés et sont actuellement utilisés en clinique dans un essai de vaccination chez des patients atteints de cancer du poumon (UCPVax).

01 Auteurs Galaine J, Kellermann G, Guillaume Y, Boidot R, Picard E, Loyon R, Queiroz L, Boullerot L, Beziaud L, Jary M, Mansi L, André C, Lethier L, Ségal-Bendirdjian E, Borg C, Godet Y, Adotévi O.
Titre Heparan Sulfate Proteoglycans Promote Telomerase Internalization and MHC Class II Presentation on Dendritic Cells.
Références J Immunol. 2016 Sep 1;197(5):1597-608. PMID: 27481844.
02 Auteurs Laheurte C, Galaine J, Beziaud L, Dosset M, Kerzerho J, Jacquemard C, Gaugler B, Ferrand C, Dormoy A, Aubin F, Jacoulet P, Westeel V, Borg C, Tartour E, Godet Y, Maillère B, Adotévi O.
Titre Immunoprevalence and magnitude of HLA-DP4 versus HLA-DR-restricted spontaneous CD4(+) Th1 responses against telomerase in cancer patients.
Références Oncoimmunology. 2016 Feb 18;5(5):e1137416. PMID: 27467955.
03 Auteurs Dosset M, Vauchy C, Beziaud L, Adotevi O, Godet Y.
Titre Universal tumor-reactive helper peptides from telomerase as new tools for anticancer vaccination.
Références Oncoimmunology. 2013 Mar 1;2(3):e23430. PMID: 23802085.
04 Auteurs Adotévi O, Dosset M, Galaine J, Beziaud L, Godet Y, Borg C.
Titre Targeting antitumor CD4 helper T cells with universal tumor-reactive helper peptides derived from telomerase for cancer vaccine.
Références Hum Vaccin Immunother. 2013 May;9(5):1073-7. PMID: 23357860.
05 Auteurs Godet Y, Dosset M, Borg C, Adotevi O.
Titre Is preexisting antitumor CD4 T cell response indispensable for the chemotherapy induced immune regression of cancer ?
Références Oncoimmunology. 2012 Dec 1;1(9):1617-1619. PMID: 23264913.
06 Auteurs Dosset M, Godet Y, Vauchy C, Beziaud L, Lone YC, Sedlik C, Liard C, Levionnois E, Clerc B, Sandoval F, Daguindau E, Wain-Hobson S, Tartour E, Langlade-Demoyen P, Borg C, Adotévi O.
Titre Universal cancer peptide-based therapeutic vaccine breaks tolerance against telomerase and eradicates established tumor.
Références Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6284-95. PMID: 23032748.
07 Auteurs Godet Y, Fabre E, Dosset M, Lamuraglia M, Levionnois E, Ravel P, Benhamouda N, Cazes A, Le Pimpec-Barthes F, Gaugler B, Langlade-Demoyen P, Pivot X, Saas P, Maillère B, Tartour E, Borg C, Adotévi O.
Titre Analysis of spontaneous tumor-specific CD4 T-cell immunity in lung cancer using promiscuous HLA-DR telomerase-derived epitopes: potential synergistic effect with chemotherapy response.
Références Clin Cancer Res. 2012 May 15;18(10):2943-53. PMID: 22407833.

Etude de variants d’épissage alternatif de ΔCD20  : identification, optimisation, validation (PI : C. Ferrand / PI : M. Deschamps)

Dans des situations anormales, telles que l’oncogenèse, un épissage alternatif des ARNm génère de nouvelles protéines généralement non exprimées dans des cellules eucaryotes normales. Les variants d’épissages alternatifs spécifiques au cancer ont un intérêt considérable car elles engendrent des néo-antigènes susceptibles d’être ciblés par les cellules de l’immunité. Nous avons précédemment identifié dans une lignée tumorales de cellules B, une transcription alternative du récepteur CD20 pour lequel 168 nucléotides sont manquants dans les exons 3 à 7 comparés au transcrit de CD20 sauvage (Henry C et al., Blood 2010).  Cet ARNm à épissage D393-CD20 est exprimé à différents niveaux dans les cellules B leucémiques ou de lymphome, mais pas dans les cellules B issus de donneurs sains (Henry C et al., Blood 2010). Dans cette étude, nous avons voulu savoir si la séquence de 20 nucléotides dérivée de D393-CD20 et s’étendant sur le site d’épissage pourrait donner lieu à la synthèse d’un peptide capable d’être reconnu par les lymphocytes T. Nous avons montré que le D393-CD20 est traduit dans des cellules B malignes et que les lymphocytes T CD4 + spécifiques au D393-CD20 produisant de l’IFN-γ (Th1) sont présents chez les patients atteints de lymphome B. Les clones de lymphocytes CD4 Th1 spécifiques de D393-CD20 peuvent reconnaître directement les lignées de cellules B malignes et tuer des lymphome B autologues, ce qui indique que les peptides dérivés de D393-CD20 sont naturellement traités et présentés sur les cellules tumorales (Vauchy C et al., Int J Cancer 2015). Ces résultats appuient d’autres recherches sur l’utilisation potentielle de l’immunothérapie spécifique dirigée D393-CD20 dans les tumeurs malignes des cellules B.

Avec l’analyse par PCR moléculaire profonde des échantillons primaires de tumeurs B malignes, nous avons détecté et identifié, en plus du variant D393-CD20, 4 nouvelles séquences correspondant aux variants d’épissage de CD20 (D657-CD20, D618-CD20, D480-CD20 et D177-CD20). Nous avons ensuite démontré que ces nouveaux variants sont exprimées différemment dans les tumeurs B malignes. Nos premiers résultats nous ont d’ors et déjà permis de mettre en évidence une corrélation positive entre la présence de ces variants et des marqueurs moléculaires impliqués dans le mécanisme d’épissage, tel que le statut mutationnel de SF3B1 (Gamonet C et al., Exp Hematol Oncol 2016). En outre, alors que la transformation de cellules normales en cellules tumorales par le virus EBV favorise principalement les transcrits des variants D393-CD20, le traitement au rituximab (RTX) dans les maladies auto-immunes n’a favorisé aucun épissage alternatif de CD20 (Gamonet C et al., Exp. Dermatol 2014 et Rheumatology 2015). Dans l’ensemble, ce travail sur l’épissage de CD20 nous a permis de découvrir de nouveaux variants de CD20 associés à l’oncogenèse et exprimés de manière différentielle dans les tumeurs B malignes.

01 Auteurs Gamonet C, Bole-Richard E, Delherme A, Aubin F, Toussirot E, Garnache-Ottou F, Godet Y, Ysebaert L, Tournilhac O, Caroline D, Larosa F, Deconinck E, Saas P, Borg C, Deschamps M, Ferrand C.
Titre New CD20 alternative splice variants: molecular identification and differential expression within hematological B cell malignancies.
Références Exp Hematol Oncol. 2016 Mar 1;5:7. PMID: 26937306.
02 Auteurs Vauchy C, Gamonet C, Ferrand C, Daguindau E, Galaine J, Beziaud L, Chauchet A, Henry Dunand CJ, Deschamps M, Rohrlich PS, Borg C, Adotevi O, Godet Y.
Titre CD20 alternative splicing isoform generates immunogenic CD4 helper T epitopes.
Références Int J Cancer. 2015 Jul 1;137(1):116-26. PMID: 25449106.
03 Auteurs Gamonet C, Ferrand C, Colliou N, Musette P, Joly P, Girardin M, Humbert P, Aubin F.
Titre Lack of expression of an alternative CD20 transcript variant in circulating B cells from patients with pemphigus.
Références Exp Dermatol. 2014 Jan;23(1):66-7. PMID: 24313590.
04 Auteurs Henry C, Deschamps M, Rohrlich PS, Pallandre JR, Rémy-Martin JP, Callanan M, Traverse-Glehen A, GrandClément C, Garnache-Ottou F, Gressin R, Deconinck E, Salles G, Robinet E, Tiberghien P, Borg C, Ferrand C.
Titre  Identification of an alternative CD20 transcript variant in B-cell malignancies coding for a novel protein associated to rituximab resistance.
Références Blood. 2010 Mar 25;115(12):2420-9. PMID: 20089966.

Optimisation du transfert adoptif de cellules T par incorporation d’un gène suicide (PI : M. Deschamps / C. Ferrand)

Historiquement, notre unité a démontré en 1994, dans un essai clinique de Phase I /II, la faisabilité de l’insertion d’un gène suicide dans des cellules T avant transfert adoptif allogénique et ceci afin de contrôler leur alloréactivité. En effet, dans le cadre d’une transplantation de cellules, il peut apparaitre les symptômes de ce qu’on appelle la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Cette réaction survient lorsque les cellules du donneur (greffon) initient une réaction immunitaire contre les cellules du receveur (hôte). Les cellules du greffon considèrent alors les cellules de l’hôte comme étrangères et commencent à les détruire.

Plusieurs « systèmes de suicides » ont été développés pour sécuriser la thérapie cellulaire avec pour but de diminuer son immunogénicité en éliminant les cellules génétiquement modifiées. Ainsi, afin de proposer une approche sécurisée de l’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) dans le cadre d’une transplantation de moelle osseuse, nous avons développé un nouveau vecteur pMSCV- ICasp9-2A-ΔCD19 qui inclut le gène suicide inductible Caspase-9 (iCasp9). Le suicide de la cellule greffée modifiée est induit par l’injection du promédicament AP1903 (un médicament synthétique et non toxique) qui conduit à la dimérisation de iCasp9 et au déclenchement de la mort cellulaire par apoptose (Bôle-Richard E et al., Gene Ther 2016).

Jusqu’à présent, l’iCasp9 reste l’un des systèmes de sécurité des gènes suicidaires les plus prometteurs. Ainsi, nous avons optimisé l’incorporation de pMSCV-iCasp9-2A-ΔCD19 dans les cellules T afin d’effectuer un essai clinique évaluant la prévention de la GvHD dans les allogreffes. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’apparition, la gravité et la réponse de GvHD à l’AP1903.

01 Auteurs Bôle-Richard E, Gamonet C, Certoux JM, Idirene I, Larosa F, Deconinck E, Mosseley AM, Tiberghien P, Borg C, Ferrand C, Deschamps M.
Titre Exposure to hypomethylating agent, 5-azacytidine, may improve iCasp9 suicide gene therapy for treating GvHD in allografts.
Références Gene Ther. 2016 Aug;23(8-9):664-72. PMID: 27111151.

Développement de thérapies ciblées pour les BPDCN (PI : F. Garnache-Ottou / F. Angelot-Delettre)

Les cancers à cellules dendritiques plasmacytoides blastiques (BPDCN) sont un type de leucémie dérivés des cellules dendritiques plasmacytoides (pDC). Il s’agit d’un cancer rare et agressif impliquant très souvent des lésions au niveau de la peau. Son diagnostic est basé non seulement sur une analyse morphologique des cellules mais aussi sur la présence de marqueurs spécifiques. Nous travaillons depuis plus de 10 ans sur les BPDCN et avons participé à leur caractérisation. Notamment, nous avons pu mettre en évidence un phénotype spécifique au BPDCN, facilitant ainsi son diagnostic (Angelot-Delettre et al., Blood 2012). Un enjeu majeur désormais est de trouver une cible thérapeutique idéale pour traiter les patients atteints de BPDCN.

Le récepteur à l’IL-3 (CD123) est une protéine qui n’est pas ou peu présente sur les cellules souches hématopoiétiques normales, mais qui est en revanche exprimée par certaines leucémies myéloides aiguës (AML). Nous avons pu montrer que les BPDCN expriment systématiquement un taux bien plus élevé de CD123 que les AML (Garnache-Ottou F et al., Blood 2005 et 2012). Cette propriété fait donc de CD123 une cible particulièrement intéressante pour le développement d’approches thérapeutiques dans les BPDCN.

Dans ce but nous développons actuellement un système de cellules CAR T spécifiques de CD123 (CAR-123). Les cellules CAR T sont des lymphocytes T porteurs d’un récepteur antigénique chimérique. La conception de ces cellules CAR T requiert de prélever les lymphocytes T d’un individu. Puis ces lymphocytes T vont être  génétiquement modifiés in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur synthétique, dit chimérique. Ce récepteur est conçu de façon à ce que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral le plus spécifiquement possible (ici CD123), tandis que la partie intra-cellulaire va transmettre des signaux d’activation aux lymphocytes une fois qu’ils se seront fixés aux cellules cancéreuses CD123+. Pour tester l’efficacité pré-clinique de ces CAR T,  nous avons développé des modèles de lignées BPDCN en vue de leur utilisation in vitro et in vivo dans des modèles de xenogreffes chez la souris NSG.

En parallèle de ce travail, nous nous sommes aussi intéressés à une drogue, le SL-401 (Frankle AE et al., Protein Eng 2000), et à sa potentielle efficacité dans le traitement des BPDCN. Le SL-401 est une protéine de fusion qui contient les domaines catalytiques et de translocation de la toxine diphtérique (DT) fusionnés à la protéine IL-3. Ainsi lorsque que le domaine à IL-3 va se lier à son récepteur, le CD123, cette protéine de fusion va être internalisée par les cellules CD123+. Les propriétés de la toxine diphtérique vont alors entrer en jeu, inhibant la synthèse protéique et conduisant ainsi à la mort de la cellule.

Nous avons pu montrer que les cellules de BPDCN étaient très sensibles à l’effet cytotoxique du SL-401 et que son utilisation en thérapeutique dans des modèles murins greffés avec les lignées BPDCN permettait de prolonger significativement la survie des animaux (Angelot-Delettre F et al., Haematologica 2015).  Dans une étude prospective menée chez les patients atteints de BPDCN, le SL-401 a d’ores et déjà montré des résultats prometteurs (Frankle AE et al., Blood 2014).

01 Auteurs Angelot-Delettre F, Roggy A, Frankel AE, Lamarthee B, Seilles E, Biichle S, Royer B, Deconinck E, Rowinsky EK, Brooks C, Bardet V, Benet B, Bennani H, Benseddik Z, Debliquis A, Lusina D, Roussel M, Solly F, Ticchioni M, Saas P, Garnache-Ottou F.
Titre In vivo and in vitro sensitivity of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm to SL-401, an interleukin-3 receptor targeted biologic agent.
Références Haematologica. 2015 Feb; 100(2): 223–230. PMID: 25381130.
02 Auteurs Frankel AE, Woo JH, Ahn C, Pemmaraju N, Medeiros BC, Carraway HE, Frankfurt O, Forman SJ, Yang XA, Konopleva M, Garnache-Ottou F, Angelot-Delettre F, Brooks C, Szarek M, Rowinsky E.
Titre Activity of SL-401, a targeted therapy directed to interleukin-3 receptor, in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients.
Références Blood. 2014 Jul 17;124(3):385-92. PMID: 24859366.
03 Auteurs Angelot-Delettre F, Garnache-Ottou F.
Titre Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.
Références Blood. 2012 Oct 4;120(14):2784 doi : https://doi.org/10.1182/blood-2012-03-417030. PMID: 23213649.
04 Auteurs Garnache-Ottou F, Feuillard J, Ferrand C, Biichle S, Trimoreau F, Seilles E, Salaun V, Garand R, Lepelley P, Maynadié M, Kuhlein E, Deconinck E, Daliphard S, Chaperot L, Beseggio L, Foisseaud V, Macintyre E, Bene MC, Saas P, Jacob MC; GOELAMS and GEIL study.
Titre Extended diagnostic criteria for plasmacytoid dendritic cell leukaemia.
Références Br J Haematol. 2009 Jun;145(5):624-36. PMID: 19388928.
05 Auteurs Garnache-Ottou F, Chaperot L, Biichle S, Ferrand C, Remy-Martin JP, Deconinck E, de Tailly PD, Bulabois B, Poulet J, Kuhlein E, Jacob MC, Salaun V, Arock M, Drenou B, Schillinger F, Seilles E, Tiberghien P, Bensa JC, Plumas J, Saas P.
Titre Expression of the myeloid-associated marker CD33 is not an exclusive factor for leukemic plasmacytoid dendritic cells.
Références Blood. 2005 Feb 1;105(3):1256-64. PMID: 15388576.

Publications majeures :

01 Auteurs Rangan L, Galaine J, Boidot R, Hamieh M, Dosset M, Francoual J, Beziaud L, Pallandre JR, Marie Joseph EL, Asgarova A, Borg C, Saati TA, Godet Y, Latouche JB, Valmary-Degano S, Adotévi O.
Titre Identification of a novel PD-L1 positive solid tumor transplantable in HLA-A*0201/DRB1*0101 transgenic mice.
Références Oncotarget. 2017 Apr 6. PMID: 28430664.
02 Auteurs Galaine J, Kellermann G, Guillaume Y, Boidot R, Picard E, Loyon R, Queiroz L, Boullerot L, Beziaud L, Jary M, Mansi L, André C, Lethier L, Ségal-Bendirdjian E, Borg C, Godet Y, Adotévi O.
Titre Heparan Sulfate Proteoglycans Promote Telomerase Internalization and MHC Class II Presentation on Dendritic Cells.
Références J Immunol. 2016 Sep 1;197(5):1597-608. PMID: 27481844.
03 Auteurs Bôle-Richard E, Gamonet C, Certoux JM, Idirene I, Larosa F, Deconinck E, Mosseley AM, Tiberghien P, Borg C, Ferrand C, Deschamps M.
Titre Exposure to hypomethylating agent, 5-azacytidine, may improve iCasp9 suicide gene therapy for treating GvHD in allografts.
Références Gene Ther. 2016 Aug;23(8-9):664-72. PMID: 27111151.
04 Auteurs Beziaud L, Mansi L, Ravel P, Marie-Joseph EL, Laheurte C, Rangan L, Bonnefoy F, Pallandre JR, Boullerot L, Gamonet C, Vrecko S, Queiroz L, Maurina T, Mouillet G, Hon TN, Curtit E, Royer B, Gaugler B, Bayry J, Tartour E, Thiery-Vuillemin A, Pivot X, Borg C, Godet Y, Adotévi O.
Titre Rapalogs Efficacy Relies on the Modulation of Antitumor T-cell Immunity.
Références Cancer Res. 2016 Jul 15;76(14):4100-12. PMID: 27197194.
05 Auteurs Gamonet C, Bole-Richard E, Delherme A, Aubin F, Toussirot E, Garnache-Ottou F, Godet Y, Ysebaert L, Tournilhac O, Caroline D, Larosa F, Deconinck E, Saas P, Borg C, Deschamps M, Ferrand C.
Titre New CD20 alternative splice variants: molecular identification and differential expression within hematological B cell malignancies.
Références Exp Hematol Oncol. 2016 Mar 1;5:7. PMID: 26937306.
06 Auteurs Laheurte C, Galaine J, Beziaud L, Dosset M, Kerzerho J, Jacquemard C, Gaugler B, Ferrand C, Dormoy A, Aubin F, Jacoulet P, Westeel V, Borg C, Tartour E, Godet Y, Maillère B, Adotévi O.
Titre Immunoprevalence and magnitude of HLA-DP4 versus HLA-DR-restricted spontaneous CD4(+) Th1 responses against telomerase in cancer patients.
Références Oncoimmunology. 2016 Feb 18;5(5):e1137416. PMID: 27467955.
07 Auteurs Vauchy C, Gamonet C, Ferrand C, Daguindau E, Galaine J, Beziaud L, Chauchet A, Henry Dunand CJ, Deschamps M, Rohrlich PS, Borg C, Adotevi O, Godet Y.
Titre CD20 alternative splicing isoform generates immunogenic CD4 helper T epitopes.
Références Int J Cancer. 2015 Jul 1;137(1):116-26. PMID: 25449106.
08 Auteurs Angelot-Delettre F, Roggy A, Frankel AE, Lamarthee B, Seilles E, Biichle S, Royer B, Deconinck E, Rowinsky EK, Brooks C, Bardet V, Benet B, Bennani H, Benseddik Z, Debliquis A, Lusina D, Roussel M, Solly F, Ticchioni M, Saas P, Garnache-Ottou F.
Titre In vivo and in vitro sensitivity of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm to SL-401, an interleukin-3 receptor targeted biologic agent.
Références Haematologica. 2015 Feb; 100(2): 223–230. PMID: 25381130.
09 Auteurs Frankel AE, Woo JH, Ahn C, Pemmaraju N, Medeiros BC, Carraway HE, Frankfurt O, Forman SJ, Yang XA, Konopleva M, Garnache-Ottou F, Angelot-Delettre F, Brooks C, Szarek M, Rowinsky E.
Titre Activity of SL-401, a targeted therapy directed to interleukin-3 receptor, in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients.
Références Blood. 2014 Jul 17;124(3):385-92. PMID: 24859366.
10 Auteurs Gamonet C, Ferrand C, Colliou N, Musette P, Joly P, Girardin M, Humbert P, Aubin F.
Titre Lack of expression of an alternative CD20 transcript variant in circulating B cells from patients with pemphigus.
Références Exp Dermatol. 2014 Jan;23(1):66-7. PMID: 24313590.
11 Auteurs Dosset M, Vauchy C, Beziaud L, Adotevi O, Godet Y.
Titre Universal tumor-reactive helper peptides from telomerase as new tools for anticancer vaccination.
Références Oncoimmunology. 2013 Mar 1;2(3):e23430. PMID: 23802085.
12 Auteurs Adotévi O, Dosset M, Galaine J, Beziaud L, Godet Y, Borg C.
Titre Targeting antitumor CD4 helper T cells with universal tumor-reactive helper peptides derived from telomerase for cancer vaccine.
Références Hum Vaccin Immunother. 2013 May;9(5):1073-7. PMID: 23357860.
13 Auteurs Godet Y, Dosset M, Borg C, Adotevi O.
Titre Is preexisting antitumor CD4 T cell response indispensable for the chemotherapy induced immune regression of cancer ?
Références Oncoimmunology. 2012 Dec 1;1(9):1617-1619. PMID: 23264913.
14 Auteurs Dosset M, Godet Y, Vauchy C, Beziaud L, Lone YC, Sedlik C, Liard C, Levionnois E, Clerc B, Sandoval F, Daguindau E, Wain-Hobson S, Tartour E, Langlade-Demoyen P, Borg C, Adotévi O.
Titre Universal cancer peptide-based therapeutic vaccine breaks tolerance against telomerase and eradicates established tumor.
Références Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6284-95. PMID: 23032748.
15 Auteurs Angelot-Delettre F, Garnache-Ottou F.
Titre Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.
Références Blood. 2012 Oct 4;120(14):2784 doi : https://doi.org/10.1182/blood-2012-03-417030. PMID: 23213649.
16 Auteurs Godet Y, Fabre E, Dosset M, Lamuraglia M, Levionnois E, Ravel P, Benhamouda N, Cazes A, Le Pimpec-Barthes F, Gaugler B, Langlade-Demoyen P, Pivot X, Saas P, Maillère B, Tartour E, Borg C, Adotévi O.
Titre Analysis of spontaneous tumor-specific CD4 T-cell immunity in lung cancer using promiscuous HLA-DR telomerase-derived epitopes: potential synergistic effect with chemotherapy response.
Références Clin Cancer Res. 2012 May 15;18(10):2943-53. PMID: 22407833.

Essais cliniques :

Essai Description Sponsor Identifiant
UCPVax Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la tolérance d’un vaccin thérapeutique anticancéreux basé sur les peptides UCP dérivés de la télomérase dans le cancer du poumon (NSCLC). Centre Hospitalier Universitaire de Besançon NCT02818426
T lymphocytes iCASP9 ΔCD19 Dimerizer drug AP1903 Etude de phase I évaluant la fréquence d’apparition, la gravité et la réponse au traitement par AP1903 dans une GvHD apparente survenant après administration de lymphocytes T exprimant iCASP9. Centre Hospitalier Universitaire de Besançon NCT02849886
iCaspase9-transduced T cells AP1903 Etude de phase I visant à trouver une dose non toxique et efficace de lymphocytes T «iCasp9» pouvant être administrée aux patients qui reçoivent une greffe de cellules souches allogéniques, et découvrir si ces cellules T peuvent aider à un rétablissement accéléré du système immunitaire du patient. Baylor College of Medicine NCT01494103
DT388IL3 Fusion Protein Etude de phase I/II visant à trouver une dose non toxique et efficace de protéine de fusion DT388IL3 pouvant être administrée aux patients atteints de leucémie myéloïdes aigues et de syndromes myélodysplasiques. University of Texas Southwestern Medical Center NCT00397579

Thèses soutenues :

Candidat(e) Titre de la thèse Année
Walid Warda Ciblage de la Cellule Souche Leucémique exprimant la protéine IL-1RAP dans la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) par des lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique à l’antigène (CAR). 2018
Elodie Bôle-Richard Développement d’outils innovants et sécurisés de thérapie cellulaire et génique basés sur la reprogrammation de lymphocytes T dans un contexte d’immunothérapie anti-tumorale. 2016
Jeanne Galaine Etude des réponses lymphocytaires T CD4 anti-tumorales : de l’identification de cibles à leur utilisation pour l’immunomonitorage. 2015
Laurent Beziaud Impact des inhibiteurs de la voie mTOR sur la réponse immunitaire T anti-tumorale. 2015
Magalie Dosset Caractérisation et influence des lymphocytes T CD4 anti-télomérase dans les cancers. 2012

Membres statutaires :

Coordinateur :
Pr. Olivier Adotévi – PU-PH – contacter par email

Pr. Francine Garnache-Ottou – PU-PH – contacter par email

Dr. Yann Godet – MCF – contacter par email

Dr. Christophe Ferrand – CH EFS – contacter par email

Dr. Marina Deschamps – CH EFS – contacter par email

Dr. Fanny Angelot-Delettre – Pharm EFS – contacter par email

Dr. Magalie Dosset – Post Doc – contacter par email