Modulation des réponses immunes

Présentation générale :

Ce groupe Modulation des réponses immunes a pour objectifs généraux d’identifier des nouvelles approches thérapeutiques basées sur la compréhension des interactions entre le système immunitaire et les cellules mortes ou leurs dérivés (corps apoptotiques, microvésicules extracellulaires ou microparticules). Ce groupe s’intéresse plus particulièrement aux cellules présentatrices d’antigènes, comme les cellules dendritiques et notamment les cellules dendritiques plasmacytoïdes (ou PDC), aux cellules phagocytaires dont les macrophages et aux lymphocytes T CD4 (lymphocytes T régulateurs, Th1 ou Th17). Historiquement, cette thématique a débuté dans la modulation des réponses allo-réactives, comme la prise de greffe hématopoïétique et la maladie du greffon contre l’hôte ou GvH. Elle s’est ensuite étendue vers les maladies auto-immunes inflammatoires chroniques plutôt sur le versant expérimental avec des modèles comme l’arthrite induite par le collagène, les colites expérimentales ou l’encéphalomyélite expérimentale auto-immune. Ce groupe est parfaitement intégré dans la Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU) INCREASE, puisque l’inflammation est au cœur de ces préoccupations. Ce groupe s’appuie très fortement sur les compétences du laboratoire d’excellence (LabEX) LipSTIC autour des lipoprotéines et des maladies inflammatoires. Un intérêt particulier en lien avec ce LabEX repose sur les lipides résolutifs produits lors de la résolution physiologique de l’inflammation et sur les voies de signalisation engagées par les lipides (cholestérol ou acides gras) issues des cellules mourantes ou leurs dérivés. Des interactions fortes existent avec les groupes «Transplantation, Inflammation, Complications » et « Immunopathologies et Immunorégulation » de l’équipe ATI autour des pathologies inflammatoires qui seront éligibles pour les nouvelles approches thérapeutiques développées par le groupe. Des interactions existent aussi avec l’équipe TIM-C notamment autour des PDC leucémiques, appelées BPDCN pour Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm) en le lien avec les compétences du groupe autour des PDC.

Projets principaux :

Modulation des réponses inflammatoires chroniques par les cellules apoptotiques ou leurs dérivés.Dans ce cadre, l’équipe développe une étude clinique de phase I/II appelée APO-RA (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02903212) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde suite aux travaux expérimentaux menés dans ce domaine (voir principales publications). Elle s’intéresse aux effets de l’élimination des cellules apoptotiques sur la reprogrammation du macrophage vers un profil anti-inflammatoire. Un start up, MED’INN Pharma, a été créée par le Dr Sylvain PERRUCHE sur la base d’un brevet développé par l’équipe (projet SuperMApo, Patent Number: WO2014106666-A1) qui consiste à utiliser le surnageant de macrophages ayant éliminé des cellules apoptotiques. Un congrès international « first resolution days » a été organisé à Besançon par ce groupe avec les experts internationaux sur les cellules apoptotiques et la résolution de l’inflammation du 4 au 6 avril 2018.

Allogreffe de cellules hématopoïétiques : Après s’être intéressé au rôle l’IL-22, une cytokine jouant un rôle dans la réponse anti-infectieuse aux niveaux des muqueuses par la synthèse de peptides anti-microbiens, nous étudions le rôle de la translocation bactérienne, et plus particulièrement le lipopolysaccharide (LPS) circulant sur la physiopathologie de la GvH aiguë. Ceci se fait grâce à la plateforme de lipidomique du LabEX LipSTIC et de l’U1231 (Dijon). La réévaluation du signal Danger que représente le LPS peut être réalisé grâce à la technique Endoquant®. Il est envisagé de différencier l’origine bactérienne du LPS, de neutraliser ce LPS et d’étudier les mécanismes concourant à sa translocation après allogreffe de cellules hématopoïétiques.

Publications majeures :

Transplantation rénale                                                             Coordination : D. DUCLOUX

01 Auteurs Bamoulid J, Courivaud C, Crepin T, Carron C, Gaiffe E, Roubiou C, Laheurte C, Moulin B, Frimat L, Rieu P, Mousson C, Durrbach A, Heng AE, Rebibou JM, Saas P, Ducloux D.
Titre Pretransplant thymic function predicts acute rejection in antithymocyte globulin-treated renal transplant recipients.
Références Kidney Int. 2016 May;89(5):1136-43. PMID: 27083287.
02 Auteurs Crepin T, Carron C, Roubiou C, Gaugler B, Gaiffe E, Simula-Faivre D, Ferrand C, Tiberghien P, Chalopin JM, Moulin B, Frimat L, Rieu P, Saas P, Ducloux D, Bamoulid J.
Titre ATG-induced accelerated immune senescence: clinical implications in renal transplant recipients.
Références
Am J Transplant. 2015 Apr;15(4):1028-38. PMID: 25758660.
03 Auteurs Ducloux D, Courivaud C, Bamoulid J, Crepin T, Chalopin JM, Tiberghien P, Saas P.
Titre Polyclonal antithymocyte globulin and cardiovascular disease in kidney transplant recipients.
Références J Am Soc Nephrol. 2014 Jun;25(6):1349-56. PMID: 24511120.
04 Auteurs Courivaud C, Bamoulid J, Chalopin JM, Gaiffe E, Tiberghien P, Saas P, Ducloux D.
Titre Cytomegalovirus exposure and cardiovascular disease in kidney transplant recipients.
Références J Infect Dis. 2013 May 15;207(10):1569-75. PMID: 23417659.
05 Auteurs Ducloux D, Courivaud C, Bamoulid J, Vivet B, Chabroux A, Deschamps M, Rebibou JM, Ferrand C, Chalopin JM, Tiberghien P, Saas P.
Titre Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases morbidity and mortality after renal transplantation.
Références J Am Soc Nephrol. 2010 May;21(5):868-75. PMID: 20203160.
06 Auteurs Bamoulid J, Staeck O, Crépin T, Halleck F, Saas P, Brakemeier S, Ducloux D, Budde K.
Titre Anti-thymocyte globulins in kidney transplantation: focus on current indications and long-term immunological side effects.
Références Nephrol Dial Transplant. . 2017 Oct 1;32(10):1601-1608. PMID: 27798202.

Allogreffe de cellules hématopoïétiques                           Coordination : P. SAAS

01 Auteurs Saas P, Daguindau E, Perruche S.
Titre Concise Review: Apoptotic Cell-Based Therapies-Rationale, Preclinical Results and Future Clinical Developments.
Références Stem Cells. 2016 Jun;34(6):1464-73. PMID: 27018198.
02 Auteurs Lamarthée B, Malard F, Gamonet C, Bossard C, Couturier M, Renauld JC, Mohty M, Saas P, Gaugler B.
Titre Donor interleukin-22 and host type I interferon signaling pathway participate in intestinal graft-versus-host disease via STAT1 activation and CXCL10.
Références
Mucosal Immunol. 2016 Mar;9(2):309-21. PMID: 26153763.
03 Auteurs Couturier M, Lamarthée B, Arbez J, Renauld JC, Bossard C, Malard F, Bonnefoy F, Mohty M, Perruche S, Tiberghien P, Saas P, Gaugler B.
Titre IL-22 deficiency in donor T cells attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality while sparing the graft-versus-leukemia effect.
Références Leukemia. 2013 Jul;27(7):1527-37. PMID: 23399894.
04 Auteurs Saas P, Gaugler B, Perruche S.
Titre Intravenous apoptotic cell infusion as a cell-based therapy toward improving hematopoietic cell transplantation outcome.
Références Ann N Y Acad Sci. 2010 Oct;1209:118-26. PMID: 20958324.

Membres statutaires :

Coordinateur :
Pr. Philippe Saas – PU-PH – contacter par email

Dr. Sylvain Perruche – CR1 Inserm – MAD MED’INN Pharma – contacter par email

Dr. Fabien Pelletier – MCU-PH – contacter par email

Dr. Francis Bonnefoy – Ingénieur EFS – contacter par email

Dr. Mélanie Couturier – Ingénieur MED’INN Pharma – contacter par email

Dr. Alexis Varin – IE Inserm – contacter par email

Dr. Thomas Cherrier – chercheur post-Doctoral – contacter par email